Бронхолегочная дисплазия: воспаление,индуцированное экзогенными факторами и миелоидными клетками
ПУЛЬМОНОЛОГИЯ
Аннотация
Воспаление в незрелых легких, спровоцированное кислородной токсичностью и образованием
активных форм кислорода на начальном этапе, является основной причиной бронхолегочной дисплазии
у недоношенных детей. Воспаление характеризуется активацией врожденного иммунного ответа с мигра-
цией преимущественно макрофагов и нейтрофилов и высвобождением провоспалительных цитокинов.
Степень повреждения и нарушение дальнейшего развития легких определяют тяжесть бронхолегочной
дисплазии, которая приводит к ограничению функции легких. Основываясь на наблюдательных иссле-
дованиях недоношенных детей и экспериментальных работах на доклинических моделях, доказано, что
чрезмерная стимуляция провоспалительных сигнальных путей приводит к повреждению легких, но в то
же время физиологический статус активации этих путей является основой физиологического роста легких.
Эта патофизиологическая концепция объясняет, почему подавление отдельных путей приводит к дисба-
лансу сложной сигнальной сети в незрелом легком с более тяжелым воспалением и повреждением легких,
затрагивающим альвеолярные, мезенхимальные и сосудистые отделы. Именно поэтому количество до-
ступных препаратов с подтвержденной эффективностью для профилактики бронхолегочной дисплазии
пока ограничено. В настоящее время накапливаются доказательства того, что глобальное подавление
воспалительной реакции кортикостероидами приводит к более серьезным ограничениям функции легких
в дальнейшем, несмотря на высокую краткосрочную эффективность в улучшении газообмена. И поэтому
детальный анализ особенностей иммунофенотипов миелоидных клеток и ассоциированных с ними генных
и иммунных сигнатур будет полезен для понимания клеточных и молекулярно-генетических механизмов
развития и прогрессирования заболевания.
Библиографические ссылки
1. Бронхолегочная дисплазия. Овсянников Д.Ю., Геппе Н.А., Малахов А.Б., Дегтярев Д.Н., ред. М.; 2020. URL: https://pulmodeti.ru/wp-content/uploads/BLD-Klin_Rukovod_2020_Nestle_BLOK_NEW.pdf (дата обращения: 05.12.2025).
2. Овсянников Д.Ю. Бронхолегочная дисплазия: естественное развитие, исходы и контроль. Педиатрия. 2011;90(1):141–150.
3. Давыдова И.В., Фисенко А.П., Пожарищенская В.К., Казакова К.А., Басаргина Е.Ю., Бондарь В.А. Новая форма бронхолегочной дисплазии: реалии сегодняшнего дня. Доктор.Ру. 2020;19(10):6–9. https://doi.org/10.31550/1727-2378-2020-19-10-6-9.
4. Harris C., Greenough A. The prevention and management strategies for neonatal chronic lung disease. Expert Rev Respir Med. 2023;17(2):143–154. https://doi.org/10.1080/17476348.2023.2183842.
5. Sillers L., Alexiou S., Jensen E.A. Lifelong pulmonary sequelae of bronchopulmonary dysplasia. Curr Opin Pediatr. 2020;32(2):252–260. https://doi.org/10.1097/MOP.0000000000000884.
6. Овсянников Д.Ю., Кешишян Е.С., Кршеминская И.В., Быстрова О.В. Распространенность бронхолегочной дисплазии в Российской Федерации. Реальны ли получаемые данные? Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2022;67(3):34–38. https://doi.org/10.21508/1027-4065-2022-67-3-34-38.
7. Northway W.H.Jr., Rosan R.C., Porter D.Y. Pulmonary disease following respirator therapy of hyaline-membrane disease. Bronchopulmonary dysplasia. N Engl J Med. 1967;276(7):357–368. https://doi.org/10.1056/NEJM196702162760701.
8. Humayun J., Löfqvist C., Ley D., Hellström A., Gyllensten H. Systematic review of the healthcare cost of bronchopulmonary dysplasia. BMJ Open. 2021;11(8): e045729. https://doi.org/10.1136/bmjopen-2020-045729.
9. Бойцова Е.В., Овсянников Д.Ю. Клинические и структурно-функциональные респираторные последствия бронхолегочной дисплазии у детей, подростков и молодых взрослых. Терапия. 2019;(5):86–96. https://doi.org/10.18565/therapy.2019.5.86-96.
10. De Mauro S.B. Neurodevelopmental outcomes of infants with bronchopulmonary dysplasia. Pediatr Pulmonol. 2021;56(11):3509–3517. https://doi.org/10.1002/ppul.25381.
11. Harris C., Morris S., Lunt A., Peacock J., Greenough A. Influence of bronchopulmonary dysplasia on lung function in adolescents who were born extremely prematurely. Pediatr Pulmonol. 2022;57(12):3151–3157. https://doi.org/10.1002/ppul.26151.
12. Harris C., Lunt A., Bisquera A., Peacock J., Greenough A. Lung function and exercise capacity in prematurely born young people. Pediatr Pulmonol. 2020;55(9):2289–2295. https://doi.org/10.1002/ppul.24918.
13. Yallapragada S.G., Savani R.C., Goss K.N. Cardiovascular impact and sequelae of bronchopulmonary dysplasia. Pediatr Pulmonol. 2021;56(11):3453–3463. https://doi.org/10.1002/ppul.25370.
14. Овсянников Д.Ю., Кршеминская И.В., Даниэл-Абу М.И., Карпенко М.А. Рентгенодиагностика бронхолегочной дисплазии: обзорная рентгенография грудной клетки. Неонатология: новости, мнения, обучение. 2020;8(3):39–49. https://doi.org/10.33029/2308-2402-2020-8-3-39-49.
15. Давыдова И.В. Современные возможности прогнозирования формирования бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей. Доктор.Ру. 2025;24(3):76–79. https://doi.org/10.31550/1727-2378-2025-24-3-76-79.
16. Шестак Е.В., Старков В.Ю., Макаров В.С., Додров Д.С., Светлакова Д.В., Адылов Т.С., Евдокимова М.В. Анализ динамики ультразвуковой картины легких новорожденных в ходе ингаляционной профилактики бронхолегочной дисплазии препаратом сурфактанта: пилотное проспективное клиническое исследование. Медицинский совет. 2025;(4):124–134. https://doi.org/10.21518/ms2025-090.
17. Чистякова Г.Н., Устьянцева Л.С., Ремизова И.И., Рюмин В.Е. Клинико-иммунологические факторы риска формирования бронхолегочной дисплазии тяжелой степени у детей с экстремально низкой массой тела. Проблемы репродукции. 2022;28(1):106–114. https://doi.org/10.17116/repro202228011106.
18. Хиштилова П.Б., Сергиенко Д.Ф. Влияние различных факторов на формирование исходов бронхолегочной дисплазии у детей. Фарматека. 2021;(1):86–90. https://doi.org/10.18565/pharmateca.
19. Савченко О.А., Павлинова Е.Б., Мингаирова А.Г., Власенко Н.Ю., Полянская Н.А., Демченко В.И., Киршина И.А. Полиморфизм генов антиоксидантных ферментов как фактор риска развития радикально-индуцированных повреждений у недоношенных новорожденных. Современные проблемы науки и образования. 2016;(6). URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=25732 (дата обращения: 05.12.2025).
20. Hurskainen M., Mižíková I., Cook D.P., Andersson N., Cyr-Depauw C., Lesage F. et al. Single cell transcriptomic analysis of murine lung development on hyperoxia-induced damage. Nat Commun. 2021;12(1):1565. https://doi.org/10.1038/s41467-021-21865-2.
21. Cyr-Depauw C., Hurskainen M., Vadivel A., Mižíková I., Lesage F., Thébaud B. Characterization of the innate immune response in a novel murine model mimicking bronchopulmonary dysplasia. Pediatr Res. 2021;89(4):803–813. https://doi.org/10.1038/s41390-020-0967-6.
22. Heydarian M., Schulz C., Stoeger T., Hilgendorff A. Association of immune cell recruitment and BPD development. Mol Cell Pediatr. 2022;9(1):16. https://doi.org/10.1186/s40348-022-00148-w.
23. Riccetti M.R., Ushakumary M.G., Waltamath M. et al. Maladaptive functional changes in alveolar fibroblasts due to perinatal hyperoxia impair epithelial differentiation. JCI Insight. 2022;7(5):e152404. https://doi.org/10.1172/jci.insight.152404.
24. He Y., Li D., Zhang M. et al. Bioinformatic analysis reveals the relationship between macrophage infiltration and Cybb downregulation in hyperoxia-induced bronchopulmonary dysplasia. Sci Rep. 2024;14(1):20089. https://doi.org/10.1038/s41598-024-70877-7.
25. Aslan M., Gokce I.K., Turgut H., Tekin S., Cetin Taslidere A., Deveci M.F. et al. Molsidomine decreases hyperoxia-induced lung injury in neonatal rats. Pediatr Res. 2023;94(4):1341–1348. https://doi.org/10.1038/s41390-023-02643-w.
26. Weng W., Wang X., Cui Y. Artesunate alleviates chronic hyperoxia-induced bronchopulmonary dysplasia by suppressing NF-κB pathway in neonatal mice. Comb Chem High Throughput Screen. 2024;27(18):2681-2690. https://doi.org/10.2174/0113862073246710231002042239.
27. Xiong J., Ai Q., Bao L., Gan Y., Dai X., Han M., Shi Y. Dose-dependent effects of human umbilical cord-derived mesenchymal stem cell treatment in hyperoxia-induced lung injury of neonatal rats. Front Pediatr. 2023;11:1111829. https://doi.org/10.3389/fped.2023.1111829.
28. Twisselmann N., Pagel J., Künstner A., Weckmann M., Hartz A., Glaser K. et al. Hyperoxia/Hypoxia exposure primes a sustained pro-inflammatory profile of preterm infant macrophages upon LPS stimulation. Front Immunol. 2021;12:762789. https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.762789.
29. Ren X., Ustiyan V., Guo M., Wang G., Bolte C., Zhang Y. et al. Postnatal alveologenesis depends on FOXF1 signaling in c-KIT+ endothelial progenitor cells. Am J Respir Crit Care Med. 2019;200(9):1164–1176. https://doi.org/10.1164/rccm.201812-2312OC.
30. Revhaug C., Bik-Multanowski M., Zasada M., Rognlien A.G.W., Günther C.C., Ksiązek T. et al. Immune system regulation affected by a murine experimental model of bronchopulmonary dysplasia: genomic and epigenetic findings. Neonatology. 2019;116(3):269–277. https://doi.org/10.1159/000501461.
31. Chen C.M., Liu Y.C., Chen Y.J., Chou H.C. Genome-wide analysis of DNA methylation in hyperoxia-exposed newborn rat lung. Lung. 2017;195(5):661–669. https://doi.org/10.1007/s00408-017-0036-z.
32. Kicinski P., Malachowska B., Wyka K., Gach A., Jakubowski L., Gulczynska E. The level of extracellular superoxide dismutase in the first week of life in very and extremely low birth weight infants and the risk of developing bronchopulmonary dysplasia. J Perinat Med. 2019;47(6):671–676. https://doi.org/10.1515/jpm-2018-0418.
33. Shahzad T., Dong Y., Behnke N.K., Brandner J., Hilgendorff A., Chao C.M. et al. Anti-CCL2 therapy reduces oxygen toxicity to the immature lung. Cell Death Discov. 2024; 10(1):311. https://doi.org/10.1038/s41420-024-02073-5.
34. Troise D., Infante B., Mercuri S., Netti G.S., Ranieri E., Gesualdo L., Stallone G., Pontrelli P. Hypoxic state of cells and immunosenescence: a focus on the role of the HIF signaling pathway. Biomedicines. 2023;11(8):2163. https://doi.org/10.3390/biomedicines11082163.
35. Mathew R. Signaling pathways involved in the development of bronchopulmonary dysplasia and pulmonary hypertension. Children (Basel). 2020;7(8):100. https://doi.org/10.3390/children7080100.
36. Hirani D., Alvira C.M., Danopoulos S., Milla C., Donato M., Tian L. et al. Macrophage-derived IL-6 trans-signalling as a novel target in the pathogenesis of bronchopulmonary dysplasia. Eur Respir J. 2022;59(2):2002248. https://doi.org/10.1183/13993003.02248-2020.
37. Leek C., Cantu A., Sonti S., Gutierrez M.C., Eldredge L., Sajti E. et al. Role of sex as a biological variable in neonatal alveolar macrophages. Redox Biol. 2024;75:103296. https://doi.org/10.1016/j.redox.2024.103296.
38. Aegerter H., Lambrecht B.N., Jakubzick C.V. Biology of lung macrophages in health and disease. Immunity. 2022;55(9):1564–1580. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.08.010.
39. Dreschers S., Ohl K., Schulte N., Tenbrock K., Orlikowsky T.W. Impaired functional capacity of polarised neonatal macrophages. Sci Rep. 2020;10(1):1–12. https://doi.org/10.1038/s41598-019-56928-4.
40. Windhorst A.C., Heydarian M., Schwarz M., Oak P., Förster K., Frankenberger M. et al. Monocyte signature as a predictor of chronic lung disease in the preterm infant. Front Immunol. 2023;14:1112608. https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1112608. Erratum in: Front Immunol. 2023;14:1209992. https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1209992.
41. Eldredge L.C., Creasy R.S., Presnell S., Debley J.S., Juul S.E., Mayock D.E., Ziegler S.F. Infants with evolving bronchopulmonary dysplasia demonstrate monocyte-specific expression of IL-1 in tracheal aspirates. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2019;317(1):L49–L56. https://doi.org/10.1152/ajplung.00060.2019.
42. Eldredge L.C., Creasy R.S., Tanaka S., Lai J-F, Ziegler S.F. Imbalance of Ly-6C(hi) and Ly-6C(lo) monocytes/macrophages worsens hyperoxia-induced lung injury and is rescued by IFN-γ. J Immunol. 2019;202(9):2772–81. https://doi.org/10.4049/jimmunol.1801374.
43. Misharin A.V., Morales-Nebreda L., Reyfman P.A., Cuda C.M., Walter J.M., Mc Quattie-Pimentel A.C. et al. Monocyte-derived alveolar macrophages drive lung fibrosis and persist in the lung over the life span. J Exp Med. 2017;214(8):2387–404. https://doi.org/10.1084/jem.20162152.
44. Lingappan K., Savani R.C. The Wnt signaling pathway and the development of bronchopulmonary dysplasia. Am J Respir Crit Care Med. 2020;201(10):1174–1176. https://doi.org/10.1164/rccm.202002-0277ED.
45. Yao H., Wallace J., Peterson A.L., Scaffa A., Rizal S., Hegarty K. et al. Timing and cell specificity of senescence drives postnatal lung development and injury. Nat Commun. 2023;14(1):273. https://doi.org/10.1038/s41467-023-35985-4.
46. Travaglini K.J., Nabhan A.N., Penland L., Sinha R., Gillich A., Sit R.V. et al. A molecular cell atlas of the human lung from single-cell RNA sequencing. Nature. 2020;587:619–25. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2922-4.
47. Kang I., Bucala R. The immunobiology of MIF: Function, genetics and prospects for precision medicine. Nat Rev Rheumatol. 2019;15(7):427–437. https://doi.org/10.1038/s41584-019-0238-2.
48. Kračun D., Lopes L.R., Cifuentes-Pagano E., Pagano P.J. NADPH oxidases: redox regulation of cell homeostasis and disease. Physiol Rev. 2025;105(3):1291–1428. https://doi.org/10.1152/physrev.00034.2023.
49. Bhattacharya S. et al. Macrophage NOX2 NADPH oxidase maintains alveolar homeostasis in mice. Blood. 2022;139(19):2855–2870. https://doi.org/10.1182/blood.2021015365.
50. Potera R.M. et al. Alveolar macrophage chemokine secretion mediates neutrophilic lung injury in Nox2-deficient mice. Inflammation. 2019;42(1):185–198. https://doi.org/10.1007/s10753-018-0883-7.
51. Monjarret B., Shour S., Benyoucef A. et al. NOX2 deficiency enhances priming and activation of the NLRP3 inflammasome. J Allergy Clin Immunol. 2023;S0091-6749(23)01242-3. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2023.09.030.
52. Bain C.C., Gibson D.A., Steers N.J., Boufea K., Louwe P.A., Doherty C. et al. Rate of replenishment and microenvironment contribute to the sexually dimorphic phenotype and function of peritoneal macrophages. Sci Immunol. 2020;5(48): eabc4466. https://doi.org/10.1126/sciimmunol.abc4466.
53. Dolfi B., Gallerand A., Firulyova M.M., Xu Y., Merlin J., Dumont A. et al. Unravelling the sex-specific diversity and functions of adrenal gland macrophages. Cell Rep. 2022;39(11):110949 https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.110949.
54. Ghelfi E., Karaaslan C., Berkelhamer S., Akar S., Kozakewich H., Cataltepe S. Fatty acid-binding proteins and peribronchial angiogenesis in bronchopulmonary dysplasia. Am J Respir Cell Mol Biol. 2011;45(3):550–556. https://doi.org/10.1165/rcmb.2010-0376OC.
55. Meyers A.K., Wang Z., Han W., Zhao Q., Zabalawi M., Duan L. et al. Pyruvate dehydrogenase kinase supports macrophage NLRP3 inflammasome activation during acute inflammation. Cell Rep. 2023;42(11):111941. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111941.
56. Li C., Liu C., Zhang J., Lu Y., Jiang B., Xiong H., Li C. Pyruvate dehydrogenase kinase regulates macrophage polarization in metabolic and inflammatory diseases. Front Immunol. 2023;14:1296687. https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1296687.
57. Morse C., Tabib T., Sembrat J., Buschur K.L., Bittar H.T., Valenzi E. et al. Proliferating SPP1/MERTK-expressing macrophages in idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J. 2019;54(2):1802441. https://doi.org/10.1183/13993003.02441-2018.
58. Kirkby M., Enosi Tuipulotu D., Feng S., Lo Pilato J., Man S.M. Guanylate-binding proteins: mechanisms of pattern recognition and antimicrobial functions. Trends Biochem Sci. 2023;48(10):883–893. https://doi.org/10.1016/j.tibs.2023.07.002.
59. Zhang Z., Yu H., Wang Q., Ding Y., Wang Z., Zhao S., Bian T. A macrophage-related gene signature for identifying COPD based on bioinformatics and ex vivo experiments. J Inflamm Res. 2023;16:5647–5665. https://doi.org/10.2147/JIR.S438308.
60. Tosiek M.J., Groesser K., Pekcec A., Zwirek M., Murugesan G., Borges E. Activation of the innate immune checkpoint CLEC5A on myeloid cells in the absence of danger signals modulates macrophages’ function but does not trigger the adaptive T cell immune response. J Immunol Res. 2022;2022:9926305. https://doi.org/10.1155/2022/9926305.
61. Sahoo D., Zaramela L.S., Hernandez G.E., Mai U., Taheri S., Dang D. et al. Transcriptional profiling of lung macrophages identifies a predictive signature for inflammatory lung disease in preterm infants. Commun Biol. 2020;3(1):259. https://doi.org/10.1038/s42003-020-0985-2.
